Therapie des Mammakarzinoms mit Tamoxifen

Genetischer Test gibt prognostischen Hinweis auf Wirksamkeit der Therapie

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) und wird zur Behandlung des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei prä- und postmenopausalen Patientinnen eingesetzt.
Tamoxifen gilt als sogenanntes „Prodrug“. Das heißt, es muss zunächst durch enzymatische Reaktionen im Körper in die optimal wirksame Form überführt werden. Der wichtigste wirksame Metabolit des Tamoxifens ist Endoxifen, welches eine hohe Affinität zum Östrogenrezeptor aufweist und im Normalfall hohe Plasmakonzentrationen erreicht. Zur Bildung von Endoxifen aus Tamoxifen wird das Cytochrom P450 Enzym CYP2D6 benötigt.


Genetische Varianten des CYP2D6-Enzyms reduzieren die Wirksamkeit von Tamoxifen

Das CYP2D6-Gen weist zahlreiche genetische Polymorphismen auf. Einige dieser Varianten führen zu einem CYP2D6-Enzym mit reduzierter oder fehlender Enzymaktivität. Eine verminderte CYP2D6-Aktivität verringert die Endoxifen-Konzentration im Plasma und damit die Wirksamkeit der Tamoxifen-Therapie. Diese erbliche Enzymdefizienz lässt sich durch Genotypisierung feststellen.
Genetische Varianten des CYP2D6-Gens, die die Enzymaktivität reduzieren, sind häufig: Etwa 7% der mitteleuropäischen Bevölkerung haben kein funktionelles CYP2D6-Enzym (langsame Metabolisierer, poor metabolizers, PM), bei weiteren 20-40% liegt eine mittlere CYP2D6-Aktivität vor (intermediäre Metabolisierer, IM).
Langsame Metabolisierer zeigen eine deutlich verminderte Endoxifen-Plasmakonzentration. Retrospektive Analysen von Tamoxifen-Studiendaten zeigten außerdem überwiegend erhöhte Rezidivraten sowie schlechtere Prognosen zur Überlebenszeit. Ein entsprechender Trend wurde ebenfalls bei intermediären Metabolisierern deutlich (Abb. 1).

Abb. 1: Retrospektive Analysen von Tamoxifen-Studiendaten zeigten überwiegend erhöhte Rezidivraten sowie schlechtere Prognosen zur Überlebenszeit für intermediäre (IM) und langsame Metabolisierer (PM).
Verminderte CYP2D6-Enzymaktivität führt zu niedrigen Endoxifen-Plasmaspiegeln und damit zu einer möglichen reduzierten Wirksamkeit von Tamoxifen.
Daten aus Goetz MP et al., 2007, Breast Cancer Res. Treat. 101: 113-121


Handlungsoptionen bei nachgewiesener CYP2D6-Defizienz

Für PM- und IM-Patientinnen kann zur Erreichung höherer Endoxifen-Wirkstoffspiegel eine Tamoxifen-Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden. Bei postmenopausalen Patientinnen mit nachgewiesener CYP2D6-Defizienz stehen mit Aromatase-Hemmern zusätzliche alternative Behandlungsstrategien zur Verfügung. Für prämenopausale Patientinnen ist eine Therapie mit Aromatase-Inhibitoren unter Inaktivierung der ovarialen Funktion unter Umständen ebenfalls denkbar. Die medizinische Fachinformation berücksichtigt den CYP2D6-Status bisher nicht als Entscheidungskriterium zur Anpassung der endokrinen Therapie.



Abb. 2: Metabolismus von Tamoxifen. Der Abbau wird durch die Enzyme CYP3A4/3A5 und CYP2D6 katalysiert. Der Metabolit Endoxifen ist die pharmakologisch wirksame Substanz (Abbildung modifiziert nach Jin et al. 2005). Die Elimination von Endoxifen und 4-Hydroxy-Tamoxifen erfolgt durch Enzyme wie SULT1A1 und UGT's. CYP2D6 mit seinen Varianten erweist sich als „Flaschenhals“ bei der Metabolisierung von Tamoxifen.


Interaktionen mit anderen Medikamenten

Die gleichzeitige Einnahme weiterer Medikamente, die das CYP2D6-Enzym zusätzlich kompetitiv hemmen (Inhibitoren), kann insbesondere bei Individuen mit intermediärem Metabolisiererstatus, aber auch bei schnellen Metabolisierern, die CYP2D6-Enzymaktivität negativ beeinflussen und einen langsamen Metabolisiererstatus verursachen.
Als starke Inhibitoren des CYP2D6-Enzyms gelten z.B. folgende Medikamente bzw. Wirkstoffe: Amiodaron, Bupropion, Chinidin, Cimetidin, Duloxetin, Fluoxetin, Paroxetin, orale Kontrazeptiva, Moclobemid, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin.
Das Unterdrücken von Hitzewallungen, einer häufige Nebenwirkung von Tamoxifen, durch Komedikation mit den selektiven Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRIs) Fluoxetin und Paroxetin sollte somit vermieden werden, da in diesem Fall die Patientinnen funktionell zu langsamen Metabolisierern werden und ebenfalls vermindert Endoxifen bilden. Mögliche alternative Medikamente, die CYP2D6 nicht inhibieren, sind z.B. Venlafaxin, Citalopram und Escitalopram. Ein Einfluss von Inhibitoren der CYP3A4/5-Enzyme (z.B. bestimmte Antimykotika, Grapefruitsaft) auf den Endoxifenspiegel ist ebenfalls möglich.


Zusammengefasst: Nutzen des Gentests für die Praxis

Die Erfassung des CYP2D6-Genotyps ermöglicht die Identifizierung des Patientenkollektivs mit reduzierter Tamoxifen-Wirksamkeit. Die Kenntnis der CYP2D6-Varianten der Patientin gibt Hinweise darauf, wie effektiv Tamoxifen in Endoxifen umgewandelt wird, und liefert zusätzlich einen Anhaltspunkt für die Wahl eventueller Komedikation. Für Patientinnen mit inaktiven Varianten des CYP2D6-Gens bieten abhängig vom Menopause-Status Tamoxifen-Dosissteigerung oder der Wechsel zu Aromatase-Inhibitoren eine gute alternative Behandlungsmöglichkeit.


Welche Allele werden getestet?

Getestet wird auf alle wichtigen CYP2D6-Allele mit fehlender oder eingeschränkter Funktion (*3, *4, *5, *6, *7,*8, *9, *10, *11, *12, *14, *15, *17, *19,*20, *21, *29, *38, *41) sowie die Genduplikation. Auf die Testung weiterer Allele wird verzichtet, da deren Vorkommen in der mitteleuropäischen Bevölkerung selten ist.
Zusätzlich (optional) können Varianten in den Genen CYP3A4 (*22), CYP3A5 (*3), hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Metabolisierung von Tamoxifen untersucht werden.
Allgemein gilt, dass das Fehlen einer nachweisbaren Mutation die Möglichkeit einer vorhandenen eingeschränkten oder fehlenden Enzymfunktion nicht völlig ausschließen kann.

 

Indikationen für eine Genotypisierung

Vor und während der Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms mit Tamoxifen.
Evtl. zusätzlich als Option: 
Messung der Plasmaspiegel von Tamoxifen und Metaboliten (Endoxifen, NDM-TAM, 4-OH-TAM)

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