Molekulargenetische Diagnostik des Kleinwuchses

Genanalysen bei SHOX-Defizienz

Genetisch bedingter Kleinwuchs

Viele unterschiedliche Gene können zu einem Kleinwuchs führen, wenn sie Veränderungen (Mutationen) in sich tragen. Mutationen in dem SHOX-Gen sind relativ häufige Ursachen eines genetisch bedingten Kleinwuchses. Die Bezeichnung des Gens „SHOX“ ist abgeleitet von „short stature“ und „homeo box“. Letzteres bezieht sich auf ein DNA-Motiv, das z.B. für zahl-reiche Prozesse in der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle spielt. Derzeit wird angenommen, dass ca. 5% der von Kleinwuchs Betroffenen eine Veränderung des SHOX-Gens tragen. Eine solche Mutation führt zu einem Mangel des SHOX-Proteins (= SHOX-Defizienz). Die Häufigkeit der SHOX-Defizienz wird auf etwa 1:1.000 geschätzt.


Ursachen des SHOX-Mangels

Das SHOX-Gen ist auf den Geschlechtschromosomen X und Y lokalisiert. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Skeletts. Eine normal große Person besitzt zwei intakte SHOX-Gene, entweder auf den beiden X-Chromosomen (weiblich, Abb.2A) oder auf dem X- und Y-Chromosom (männlich, Abb.2B). Fehlt eine dieser beiden Genkopien oder ist diese so verändert, dass sie nicht mehr funktionstüchtig ist, ist das Wachstum beeinträchtigt. In manchen Fällen können auch DNA-Sequenzen in der Nähe des SHOX-Gens betroffen sein, welche die Regulation des Gens steuern. Sehr selten sind beide Kopien des SHOX-Gens von Mutationen betroffen.

Abb. 1
A Geschlechtschromosomen einer Frau (XX)
B Geschlechtschromosomen eines Mannes (XY)

Das Fehlen des SHOX-Gens kann durch Verlust des gesamten zweiten Geschlechtschromosoms oder von Bereichen hiervon (= Deletionen) bedingt sein. Andere Mutationen, die zum SHOX-Mangel führen, sind kleinere Veränderungen von einzelnen Bausteinen des Gens (= Punktmutationen). Alle diese Varianten des Gens verursachen die verschiedenen klinischen Ausprägungsformen des Kleinwuchses.

So kann eine SHOX-Defizienz zu folgenden Ausprägungen führen: Lérie-Weill Dyschondrosteose (LWD), idiopatischer Kleinwuchs (ISS), Langermesomele Dysplasie (LMD) oder Ullrich-Turner Syndrom (UTS). Bei Patienten mit Léri-Weill Dyschondrosteose oder isoliertem Kleinwuchs ist eine Genkopie des SHOX-Gens mutiert. Sind beide Kopien des Gens von einer Veränderung betroffen, so führt dies zu der schwersten klinischen Ausprägungsform der SHOX-Defizienz, der „Langer mesomelen Dysplasie“ (LMD).

Das Ullrich-Turner-Syndrom stellt eine Sonderform der SHOX-Defizienz dar. Hierfür ist ein vollständiger oder teilweiser Verlust eines X-Chromosoms die Ursache des Kleinwuchses. Darüber hinaus bestehen Symptome wie eine Fehlentwicklung der Eierstöcke (Gonadendysgenesie) und andere Organveränderungen wie z.B. Herzfehler.


Diagnostik der SHOX-Defizienz

Um die verschiedenen Typen von Mutationen nachzuweisen, müssen un-terschiedliche Untersuchungsmethoden angewendet werden. Die Analyse wichtiger Chromosomenbereiche innerhalb und außerhalb des SHOX-Gens („SHOX-kritische Region“, „Enhancer-Region“) erfolgt mit einer Methode, die als MLPA („Muliplex Ligation-dependent Probe Amplifikation“) bezeichnet wird. Hiermit kann das Fehlen oder zusätzliche Vorhandensein von Chromosomenmaterial nachgewiesen werden (Deletionen oder Duplikationen). Der Nachweis von Veränderungen einzelner DNA-Bausteine (Punkt-mutationen) im SHOX-Gen erfolgt mit einer als „Sequenzierung“ bezeichneten Methode. 
 

Therapie des durch SHOX-Mangel bedingten Kleinwuchses

In einer großen internationalen Studie ist nachgewiesen worden, dass sich das Wachstum von Kindern mit einem SHOX-Mangel durch eine Behand-lung mit menschlichem Wachstumshormon positiv beeinflussen lässt. Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie wurde die Therapie mit Wachstumshormon für Personen mit einem SHOX-Mangel von den Arzneimittelbehörden zugelassen. Voraussetzung für die Behandlung mit Wachstumshormon ist jedoch eine zuvor durchgeführte Diagnostik, mit der eine Veränderung des SHOX-Gens nachgewiesen wurde.


Hinweise zur Anforderung:

Genetische Beratung
Information  und  Terminvergabe  069-5308437-0
Bei Fragen zur Therapie des SHOX-Mangels wenden Sie sich bitte auch an: Lilly Deutschland, Bad Homburg, Tel.: 06172-273-0.

Probenmaterial
3–5ml EDTA-Blut, Versendung bei Raumtemperatur

Anforderung
Laborüberweisungsschein Muster 10
Kennziffer 32010
Diagnose und Auftrag vgl. Anforderunggschein

Weitere Informationen, Anforderungs- und Versandmaterial zu erhalten über unseren Client Service unter 069-5308437-0 oder info@bio.logis.de